【制藥網 行業動態】DLL3是腫瘤治療領域備受矚目的靶點，該靶點在小細胞肺癌等腫瘤細胞表面高度集中，為靶向治療提供可能。近年來DLL3藥物研發熱情持續升溫。據悉，當前國內市場DLL3 進度較快的有澤璟制藥、再鼎醫藥、張江生物、信達生物、百利天恒、恒瑞醫藥等的產品。
 

　　其中，澤璟制藥的ZG006是一種針對CD3及兩個不同DLL3表位的三特異性抗體。該產品已經獲得美國FDA授予的孤兒藥資格認定。ZG006的抗DLL3端與腫瘤細胞表面不同DLL3表位相結合，抗CD3端結合T細胞。ZG006目前國內處于三線SCLC的臨床二期，美國已于2023年4月獲批IND。
 

　　臨床前研究結果顯示，ZG006在小鼠腫瘤模型上具有顯著的腫瘤抑制作用，可以導致顯著比例的小鼠腫瘤完全消退，說明ZG006具有強效的腫瘤殺傷作用。ZG006在非人靈長類動物中顯示出毒副作用低等良好的安全性特征。目前ZG006兩項II期臨床擴展研究已啟動，正在分別招募小細胞肺癌和神經內分泌癌患者，以進一步評估 ZG006的療效和安全性。
 

　　再鼎醫藥的ZL-1310是一款靶向DLL3的ADC候選藥物，該藥物采用拓撲異構酶I抑制劑喜樹堿衍生物作為毒素，并選擇蛋白酶可裂解三肽作為連接子，DAR值為8。再鼎醫藥計劃將ZL-1310推進一線/二線SCLC以及其他DLL3高表達腫瘤的臨床試驗。ZL-1310聯合鉑類藥物與阿替利珠單抗治療一線SCLC預計于2025年進入劑量遞增臨床試驗階段。
 

　　據悉，2024年9月在EORTC-NCI-AACR(ENA)大會上，再鼎醫藥以全體會議口頭報告形式，公布了正在進行的ZL-1310全球1a期臨床研究數據。ZL-1310是一款靶向Delta樣配體3(DLL3)潛在的新一代抗體偶聯藥物(ADC)。數據顯示，ZL-1310在廣泛期小細胞肺癌中展現出良好的客觀緩解率和安全性。在復發的廣泛期小細胞肺癌(SCLC)患者中，ZL-1310在所有測試劑量水平的客觀緩解率(ORR)達74%。
 

　　張江生物的注射用FZ-AD005也是一款靶向DLL3的新一代抗體偶聯藥物(ADC)，該藥物于2023年底獲批臨床試驗擬開發治療晚期實體瘤。資料顯示，注射用FZ-AD005抗體偶聯劑是該公司Linker-Drug平臺(BB05平臺)第三個新一代ADC產品，由重組人鼠嵌合抗DLL3單克隆抗體與BB05偶聯組成，其可通過與DLL3陽性的腫瘤細胞結合并內吞，在溶酶體內通過蛋白酶剪切定向釋放小分子細胞毒藥物(拓撲異構酶I抑制劑)，殺傷腫瘤細胞。 該產品擬開發用于治療晚期實體瘤，包括但不限于小細胞肺癌、大細胞神經內分泌癌、前列腺癌等。
 

　　信達生物的新型DLL3靶向抗體藥物偶聯物(ADC)IBI3009已在澳大利亞、中國和美國獲得臨床試驗批準，其1期研究的頭位患者已于2024年12月接受給藥。近日，信達生物以1.08億美元的價格將IBI3009授權給羅氏，此次DLL3ADC交易是信達生物自2020年與禮來公司達成泰瑞沙合作以來的頭筆重大全球授權交易。
 

　　此外，百利天恒于2024年7月宣布，公司自主研發的創新生物藥BL-M14D1(ADC)的藥物臨床試驗獲國家藥監局批準。公告顯示，BL-M14D1是與BL-B01D1出自同一小分子技術平臺、與BL-B01D1共享同一“連接子+毒素”平臺的ADC藥物，其適應癥為晚期實體瘤。
 

　　恒瑞醫藥的SHR-4849 是恒瑞自主研發且具有知識產權的 DLL3 ADC，其有效載荷是拓撲異構酶抑制劑(TOPOi)。SHR-4849 對 DLL3 中、高表達的不同腫瘤細胞系具有較強的增殖抑制活性。SHR-4849 有明顯的旁觀者效應，可通過殺傷 DLL3 高表達細胞釋放毒素來殺傷 DLL3 低表達細胞。12 月 29 日，恒瑞醫藥宣布，將 DLL3 ADC 創新藥 SHR-4849 在除大中華區以外的全球范圍內開發、生產和商業化的獨家權利授予美國 IDEAYA Biosciences 公司，潛在的付款總額可達 10.45 億美元。
 

　　業內表示，DLL3是Notch配體家族成員之一，在胚胎發育、神經系統發育以及細胞分化等過程中發揮著重要的調控作用。在腫瘤領域，DLL3在多種實體瘤中高度表達，特別在約80%的小細胞肺癌、黑色素瘤、多形性膠質母細胞瘤、小細胞膀胱癌等神經內分泌來源的腫瘤細胞表面高度表達，且會被運輸到細胞膜上，這使得該靶點成為一個理想的腫瘤治療靶點。近年來，DLL3藥物研發熱情持續升溫，且圍繞DLL3靶點的BD交易也逐漸升溫，其中不乏默沙東、諾華等這樣的制藥大廠重金出手進行戰略布局。
 

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